표적 단백질 분해

신약 개발의 새로운 방식

표적 단백질 분해 기술 방식

 

'TPD' 기술 

Targeted Protein Degradation의 약자로, 표적 단백질 분해 기술을 말한다. 

TPD는 원하는 타깃 단백질만을 체내에서 직접 분해할 수 있도록 유도하는 방식으로 작용하는 기술이다. 

저해제를 활용한 치료제가 표적 단백질을 임시로 억제하는 것과 다르게, TPD를 활용하면 표적 단백질을 비가역적으로 부해하는 것이 특징이다. 그렇게 때문에 기존보다 더 낮은 농도에서 가능하며, 부작용을 최소화할 수 있다는 장점이 있다. 또한 특정 활성부의를 억제할 필요가 없어, 기존에 약을 개발할 수 없다는 판정을 받은 단백질들 또한 분해하는 것이 가능하다.

 

현재 개발되어 있는 대부분의 신약은 표적이 되는 단백질에 강하게 반응하는 저해제를 활용하는 것이었다. 기질은 효소 단백질의 활성부위라고 하는 특정 부분에 결합하여 작영하게 된다. 이러한 활성부위에 기질이 결합하지 못하도록 기질을 모방한 저해제를 활용하면 활성부위에 기질 대신 저해제가 결합하게 된다. 그러면 기질이 효서 단백질에 결합하지 못하게 되기 때문에 이러한 원리를 활용하여 신약을 개발해왔다.

TPD 기술은 크게 두 가지 종류로 나누어 볼 수 있다. '유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS, Ubiquitin-proteasome system)'과 '리소좀을 이용하는 자가포식작용'이다. 

 

유비쿼틴-프로테아좀 시스템과 자가포식작용

유비퀴틴이란, 세포내에 있는 단백질의 한 종류로, 수명이 다한 단백질에 결합하여 단백질 분해 과정에 기능한다. 프로테아좀은 단백질 복합체로, 세포내 존재하는 단백질들을 분해하는 물질이다. 유비퀴틴의 명령을 받아 단백질을 분해하는 것이다. 즉, UPS 시스템은 분해하고자 하는 단백질에 유비퀴틴으로 표지하여 표적 단백질을 분해하는 시스템이라고 할 수 있다. UPS 기술의 대표적인 플랫폼으로 PROTA(Proteolysis-Targeting Chimera)라는 것이 있다.

 

리소좀을 이용하는 자가포식작용

 

또한 리소좀은 세포 내 소기관의 하나로, 작은 지질 주머니 안

에 가수분해효소들이 들어있다. 가수분해효소들을 통하여 세포 내 소화 작용을 하기 때문에, 식세포 작용을 하는 세포에 많이 들어 있다. 자가포식작용은 세포 내에 영양소가 부족한 경우에 세포 안에 있는 불필요하거나 노화된, 또는 일반 단백질을 분해하여 아미노산을 만들어 영양소를 보충하는 과정을 말한다. 따라서 리소좀을 이용하는 자가포식작용은 불특정 단백질이나 세포 내 소기관 및 병원체를 가수분해 효소를 이용해 분해하는 방법으로 진행된다. 이를 활용한 표적 단백질 분해기법으로는 LYTAC(Lysosome-targeting chimera)가 있다.

이러한 TPD기술은 쵠근 바이오 분야에서 매우 각광받고 있다.

 

다양한 방면으로 활용되고 있는 TPD기술

미국에서 출원한 특허

'compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor'로, 안드로겐이라는 성 스테로이드 호르몬의 수용체를 분해하는 이기능성 단백질에 관련된 것이다. 유비퀴틴을 활용한 방법으로 안드로겐 수용체를 분해함을써 활성을 조절하는 연구한다.